2012. január 16., hétfő

Kérdések a C hepatitisről - 2000-ből

Hivatkozás: www.medlist.com/HIPPOCRATES/II/5/326.htm

Vissza a tartalomjegyzékre

Kérdések a C-hepatitisrôl
1. Mi a C-hepatitis közegészségügyi jelentôsége?

Dr. Telegdy László

A hepatitis C vírus világszerte elterjedt: az emberiség 3%-a (0,1-5%) fertôzött. A 150 millióra becsült HCV hordozóból 5 millió van Európában. Közép- és Kelet-Európában a fertôzöttség magas (Magyarországon 1,3%). Az acut hepatitis esetek 20%-át, a chronicus hepatitisek 70%-át, a végstádiumú cirrhosisok 40%-át, a primaer hepatocellularis carcinomák 60%-át a HCV okozza. Európában a májátültetések egyharmada HCV okozta cirrhosis miatt történik.

Az új infekciók száma csökken, mert a véradók szűrésével a post-transfusiós hepatitis elôfordulása gyakorlatilag megszűnt, a betegség legfontosabb terjedési módja az intravénás drog-használat, bár a közös tűhasználat rizikójának tudatosulása és a tűcsere lehetôsége egyre inkább terjed a drogosok között. A fertôzés módja a betegek mintegy 40%-ában nem deríthetô ki, és a betegség igen lassú lefolyása miatt az orvosok még évtizedekig kénytelenek lesznek ilyen betegeket kezelni.

2. Milyen a C-hepatitis

természetes kórlefolyása?

Melyek a kimenetelt befolyásoló tényezôk?

A kórlefolyás rendkívül változatos: az acut infekció 15%-ban gyógyul, további 25% vírushordozóvá válik normális májfunkciókkal vagy minimális szövettani eltérésekkel, melyek nem befolyásolják az életkilátásokat és az életminôséget, tehát a fertôzések 40%-a jóindulatú lefolyást mutat. A kóros májenzimekkel és enyhe szöveti gyulladással járó chronicus C-hepatitises betegek többsége valószínűleg soha nem válik májbeteggé, de mintegy 20%-uknál lassan, 10-20 év alatt májcirrhosis alakul ki és a betegek ennek szövôdményei miatt idô elôtt meghalnak. C-vírus okozta cirrhosisok mintegy 2,5%-ában hepatocellularis carcinoma keletkezik. Frissen felfedezett fertôzés esetén tehát igen fontos a progresszivitás meghatározása és a betegek gondozásba vétele.

Milyen tényezôk játszanak szerepet a cirrhosis kialakulásában? Az idôsebb korban (40 év felett) bekövetkezô fertôzés gyorsabban, a fiatalkori infekció lassabban progrediál. Egyértelműen bizonyított, hogy a rendszeres alkoholfogyasztás felgyorsítja a chronicus C-hepatitis cirrhosisba történô átmenetét. Egyidejű HIV és B-hepatitis fertôzés rontja a prognózist. Egyes vizsgálatok szerint a férfiaknál, valamint a HLA DR8, MHC II histocompatibilitási antigénnel rendelkezôknél gyorsabb a progresszió, a vírus-titer nagysága és a genotípus viszont nem befolyásolja a kimenetelt.

3. Hogyan diagnosztizálható

a HCV infekció?

A könnyen hozzáférhetô és olcsó ELISA tesztek tájékozódó szűrésre alkalmasak, mintegy 25%-ban fals pozitív eredményt adnak és immunhiányos, haemodialysált betegeknél fals negatív lehet. Az anti-HCV pozitívnak talált betegeknél megerôsítô (Immunoblot, III. generációs ELISA) teszt végzendô, ennek pozitivitása esetén a HCV RNS (PCR, bDNA) vizsgálat igazolja a fertôzést.

A vírushordozás nem mindig jelent betegséget, a HCV RNS pozitív betegek egyötöde ép májszövetet vagy minimális elváltozásokat produkál májbiopszia során, esetleg más májbetegség derül ki. Ezért a vírusvizsgálat után a májbiopszia a következô diagnosztikus vizsgálat (ha nincs ellenjavallata), mely a chronicus hepatitis fennállását megerôsíti. A gyakorlott pathologus bizonyos szöveti markerek alapján a HCV etiológiai szerepét valószínűsítheti. A GPT értékek és a szöveti aktivitás mértéke között nincs szoros összefüggés, alig emelkedett vagy normális májenzimek mellett is kiderülhet elôrehaladott gyulladás, fibrosis, sôt cirrhosis is. A histologiai aktivitási index (HAI) megadja a necroinflammatoricus folyamat (grading) és a fibrosis (staging) mértékét, ami a klinikust a megfelelô terápiás protokoll kiválasztásában segíti.

Ha klinikailag és szövettanilag chronicus hepatitis áll fenn és az etiológia ismeretlen, anti-HCV negatív esetben is érdemes HCV RNS vizsgálatot végezni, mert immundeficiens egyénnél vagy haemodialysáltnál a serologia fals negatív lehet.

4. Hogyan terjed

a HCV infekció?

A fô terjedési mód, a vérkészítmények alkalmazása, az 1991 óta általános donorszűrések és a vérkészítmények liberális használatának visszaszorulása révén gyakorlatilag megszűnt. Az intravénás droghasználat, a fertôzött vérrel történô véletlen kontamináció (egészségügyi dolgozók tű-sérülései, nem gondosan sterilizált fogászati, tetováló, acupuncturás eszközök) ma is veszélyt jelentenek. A szexuális terjedés igen ritka (a vírus a testnedvekben nem jelenik meg), monogám kapcsolatban még kondom használata sem szükséges, csupán a menses idején.

A verticalis fertôzés (anyáról újszülöttre) valószínűsége 5% alatti, az anya magas vírustitere vagy egyidejű HIV-fertôzöttsége esetén fordul elô. A maternalis anti-HCV ellenanyagok minden esetben megjelennek az újszülöttben, 6 hónap után eltűnnek. Az újszülött viraemiája 3-5 éves korra rendszerint megszűnik és a gyermekben nem okoz májbetegséget. Ezért a HCV-fertôzött nô nyugodtan szülhet és szoptathat.

A nosocomialis HCV fertôzést az általános egészségügyi rendszabályok (egyszer-használatos eszközök használata, megfelelô sterilizálás, vérrel szennyezett anyagok gondos kezelése) hatékonyan megelôzik.

5. Mikor szükséges a kezelés?

A kezelés elhatározásánál számos tényezôt kell mérlegelnünk, figyelembe kell vennünk a beteg korát, általános állapotát, várható élettartamát, a cirrhosis kialakulásának rizikóját, a kezelés várható hatásosságát és a kezelés veszélyeit, amely egyéb fennálló betegségeit kritikusan ronthatja, valamint az interferon vagy a ribavirin ellenjavallatait.

A szöveti aktivitás foka

A kezelés megkezdése elôtt végzett májbiopszia, a histologiai aktivitási index lehetôséget ad a betegség fennállásának felbecsülésére és a várható progresszió felmérésére. Általános gyakorlat, hogy a közepes és súlyos aktivitású, és/vagy közepes és nagyfokú fibrosissal kísért formákat kezelni kell.

Életkor

A naptári életkornál fontosabb a beteg biológiai kora, általános állapota, kísérô betegségei. 60 év felett gyakoribbak a kezelés relatív ellenjavallatát képezô cardiovascularis és cerebralis elváltozások, veszélyes lehet a ribavirin okozta anaemia, az interferon okozta lázreakciók, szívritmus-zavarok, stb.

Klinikai tünetek

A panaszok, tünetek és a szövettani aktivitás között nincs szoros összefüggés, ezért tünetmentes betegnek is kezelést ajánlunk egyéb indikáció megléte esetén. Enyhe szöveti aktivitás mellett jelentôs klinikai tünetek fennállása a kezelés felé dönti a mérleget, mert a beteg életminôsége fog javulni a sikeres kezelés után.

A viraemia nagysága

Bár a magas, 2 millió virion/ml feletti titerű betegek várhatóan rosszabbul reagálnak a kezelésre, ez természetesen nem ok arra, hogy megtagadjuk a kezelést. Egyértelmű az is, hogy nem kimutatható (cut-off alatti) HCV RNS titer esetén nem végzünk kezelést akkor sem, ha anti-HCV pozitív a beteg és a hepatitis aktivitása egyébként ezt indokolná.

Gyermekek

Gyermekkori chronicus C-hepatitis kezelésével nincs elég adat, a ritka gyermekkori infectio általában igen enyhe aktivitású, a progressio igen lassú. Elvileg a gyermekek ugyanúgy reagálnak a kezelésre, mint a felnôttek, de figyelembe kell venni, hogy az interferon gátolhatja a növekedést, a ribavirin pedig a fehérjeszintézissel esetleg interferáló nucleosid analóg.

Kompenzált cirrhosis

Szövôdmények nélküli cirrhosist, ha a szövettani átépülés mellett gyulladásos aktivitást is mutat érdemes kezelni, bár gyógyulás nem várható. A fibrosis lassítása, a carcinoma kialakulásának megakadályozása potenciális elônyt jelenthet.

Tartósan normális GPT

Ha a HCV RNS pozitivitást tartósan normális GPT kíséri, általában enyhe aktivitású a betegség és progresszió nem várható. A kezelés hatása bizonytalan, inkább rontja az életminôséget, így a kezelés nem szükséges, a beteget 4-6 havonta ellenôrizni kell.

HCV-asszociált extrahepaticus manifesztációk

Cryoglobulinaemia, vasculitis, glomerulonephritis esetén a kezelés alatt e jelenségek javulnak, de gyógyulás nem várható. Tartós interferon kezelésre lehet szükség, a kezelés meggondolandó.

Acut C-hepatitis

Néhány szerzô az acut C-hepatitis interferon kezelése során a chronicus átmenet csökkenésérôl számolt be. A kezelés idôtartama nincs tisztázva. Figyelembe kell venni a spontán gyógyulás valószínűségét és a lehetséges mellékhatásokat. A kombinált kezeléssel nincs tapasztalat. Az eset egyedi elbírálást igényel és klinikai kísérletek tárgya.

Kit nem szabad kezelni?

Figyelembe véve a kezelés relatíve alacsony hatásfokát és a számos mellékhatást, sok chronicus C-virus hepatitises beteg nem alkalmas a kezelésre. Nem kezeljük az alkoholistákat, mert az alkohol fokozza a viraemiát és felfüggeszti az interferon hatását. Nem kezeljük az aktív intravénás drogfogyasztókat a reinfectio állandó veszélye és az együttműködési készség hiánya miatt. Decompensált cirrhosis kezelése veszélyes: infectiók, állapotromlás fenyegetik a beteget, a már kialakult májkárosodás javulása nem várható a viraemia csökkentésétôl. Az alacsony histologiai aktivitást mutató betegeknél a kezelés semmilyen elônyt nem jelent, sôt idôs korban, egyéb betegségek fennállása esetén veszélyes.

6. Mi az optimális kezelés?

Az interferon-alfa monoterápia, heti háromszor 3-5 ME egy éven át, a betegek mintegy 15-25%ánál ér el tartós, 6 hónapon túl tartó remissziót, azaz a GPT normális és a HCV PCR negatív. A magas (2-3 millió virion/ml feletti) vírustiter, 1b genotípus rosszabbul reagál. A ribavirin monoterápia során a GPT normalizálódik, a vírustiter nem változik és a kezelés befejezése után valamennyi beteg recidivál. A kombinált kezelés a tartós biokémiai és virológiai remisszió arányát 2-3-szorosára növeli.

Azon betegek számára, akiknél egyik szer sem ellenjavallt, elsô kezelésként is a kombinált kezelés az ajánlott protokoll: alacsony vírustiter, 2., 3. genotípus, fiatal beteg, nem túl régi infekció esetén heti 3x3 ME interferon-alfa plusz napi 1000 mg (75 kg feletti testsúly esetén 1200 mg) ribavirin 6 hónapon át, magas vírustiter, 1b genotípus, 40 év feletti betegnél 1 éven át.

A kezelés tervezésében döntô a 3. hónapban elért eredmény: ha a vírustiter legalább 50%-kal csökkent (optimális esetben cut-off alá), a kezelés folytatandó, ha sem a GPT, sem a vírus szint nem változott lényegesen, a kezelést hatástalanság miatt abba kell hagyni, további javulás nem várható.

A korábban interferon monotherapiában részesült és recidiváló betegeknek szintén a kombinált kezelés ajánlható, várhatóan hatásos lesz.

A ribavirin ellenjavallata esetén az interferon monotherápiát alkalmazzuk, a megfigyelések szerint a kezdetben adott nagyobb adagok (heti 3x5-6 ME, vagy naponta adott interferon), az ún. indukciós terápia gyorsítja a vírus eliminációját, bár ez még vizsgálatok tárgya.

Az interferon abszolút ellenjavallatai: fennálló vagy az anamnézisben szereplô psychosis, depressio (suicidumot aktiválhat), neutropenia (3xl06/ml) és/vagy thrombopenia (100x109/ml alatt), szervtranszplantáció utáni állapot (kivéve a májátültetés bizonyos eseteit), tünetekkel járó szívbetegség, cerebrovascularis laesio, grand mal az anamnézisben, decompensált cirrhosis, autoimmun betegségek, kezeletlen pajzsmirigy-betegség, fôleg autoimmun thyreoiditis. Különösen fontos a chronicus autoimmun hepatitis kizárása, mert ezek egy része HCV PCR pozitív, az interferon súlyos exacerbatiót okoz. Mivel a HCV gyakran (mintegy 40%-ban) az immunmarkerek pozitivitását okozza, az elkülönítés nem mindig könnyű.

A ribavirin abszolút ellenjavallatai: súlyos veseelégtelenség, anaemiák, haemoglobinopathiák, ischaemiás szívbetegség, idôs kor, amikor az egyetlen komoly mellékhatás, a haemolyticus anaemia életveszélyes lehet, valamint a terhesség illetve fogamzásképes nôknél megbízható contraceptio hiánya (a ribavirin állatkísérletekben embryotoxicus).

A kombinált kezelésre sem reagáló betegek számára sajnos jelenleg nincs más konzervatív kezelési alternatíva, bár a nem reagálóknál is megfigyelték a szövettani gyulladás csökkenését, a fibrosis lassulását. E betegek egy része tovább progrediál a cirrhosis felé.

A C-vírus okozta végstádiumú cirrhosis számára a májátültetés marad az egyetlen alternatív megoldás. Ezt a lehetôséget akkor ajánljuk fel, ha a cirrhosis szövôdményei (Child-Pugh C stádium, refracter ascites, gyógyszeres, endoszkópos kezelés, vagy transjugularis intrahepaticus porta-cava shunt (TIPS) beültetés ellenére recidiváló gastrointestinalis vérzések, (spontán vagy shunt-műtét utáni) encephalopathia, recidiv spontán bacterialis peritonitis) miatt a beteg várható élettartama kevesebb, mint 1-2 év. Transplantatio indikációját képezi a cirrhoticus májban kialakult hepatocellularis carcinoma is, ha az háromnál kevesebb, 3 cm-nél kisebb gócú és a vena portae-t nem érinti, valamint nincs extrahepaticus metastasisa.

Májátültetés után a HCV viraemia nem szűnik meg, a graft minden esetben megfertôzôdik és az esetek 90%-ában minimális, vagy enyhe chronicus gyulladás alakul ki, mely az életkilátásokat általában nem rontja. 10%-ban súlyos acut C-virushepatitis lép fel, mely eredményesen kezelhetô interferon-ribavirin kombinációval, és mindössze 5%-ban alakul ki 5 év alatt cirrhosis.

7. Hogyan gondozzuk

a nem kezelt betegeket?

A májfunctiókat, vérképet, thrombocytaszámot 6 havonta ellenôrizni kell. A fibrosis progressziója, a cirrhosisba való átmenet 4-5 évente végzett májbiopsziával ellenôrizhetô. A tartósan normális GPT-vel bíró betegeknél ez nem szükséges.

Cirrhosis jelei vagy gyanúja esetén évente ultrahangvizsgálat és alfa-foetoprotein vizsgálat végzendô a fokozott hepatocellularis carcinoma incidencia miatt.

Hogyan gondozzuk a kezelt betegeket?

Kezelés alatt eleinte 1 _ 2 hetente, majd havonta ellenôrizzük a vérképet, thrombocytaszámot, májenzimeket, vesefunctiókat, serum húgysavat. A kezelés elején és 6 havonta a pajzsmirigy functio ellenôrzése szükséges (TSH). Ribavirin kezelés megkezdése elôtt fiatal nôknél terhességi tesztet kell végezni. Figyelni kell a beteg psychés állapotára, depressio jeleire. Szívbetegeknél a kezelés elôtt tanácsos cardiológus véleményét kérni a beteg tűrôképességét illetôen.

A kezelés hatásosságát a kezdés elôtt és a kezelés 3. hónapjában végzett quantitativ HCV PCR vizsgálattal mérhetjük fel. Ha a 3. hónapban ez negatív, folytatjuk a kezelést. Legközelebb a kezelés végén, majd a kezelés után 6 hónappal ellenôrizzük a PCR-t, elegendô az olcsóbb qualitativ vizsgálat.

Kontroll májbiopszia nem szükséges, a remisszió vagy progresszió enélkül is felmérhetô.

Alattomos chronicus betegségrôl lévén szó, a tartós remisszióban lévô betegeket is 6 havonta ellenôrizzük.

8. Megoldásra váró problémák

A kezelés költségei

Legnagyobb probléma a fent vázolt kezelés igen magas költsége. Egy egyéves kombinált kezelés ára mintegy kétmillió forint, és a kezelteknek csak a felénél hatásos. Magyarországon az interferon kezelés OEP különkeretbôl történik, a betegnek térítésmentes, de a költségvetésre jelentôs terhet ró, ezért igen fontos, hogy a megfelelô indikációval rendelkezô betegek valóban hozzájussanak az interferonhoz, és nyilvánvaló hatástalanság, sôt ellenjavallat esetén legyen erônk nemet mondani a kezelésre. A különkeret felhasználását szakmai bizottság ellenôrzi, amely a diagnosztikus kezelési protokollt évente megújítja a szakma elveinek megfelelôen, a keret felhasználása pedig csak kijelölt, az illetékes szakmai kollégiumok által elfogadott és az OEP-el szerzôdésben lévô hepatologiai szakrendelések számára engedélyezett. A ribavirin Magyarországon törzskönyvezés alatt áll, magas ára miatt a betegek ellátása az interferonéhoz hasonló külön keretbôl képzelhetô csak el. Jelenleg a kombinált kezelések klinikai vizsgálatok formájában folynak, melyekhez a vizsgálatot szponzoráló gyógyszercégek a ribavirint biztosítják.

A virusnucleinsav vizsgálatok is rendkívül költségesek, ezért pusztán diagnosztikus célból nincs értelme elvégeztetni. Fontos viszont a kezelés megtervezéséhez és a hatásosság felméréséhez. A kezelés elôtti, a 3. hónapi és a kezelés utáni 6. hónapban végzett vizsgálaton kívül nem végezzük, mert a többlet vizsgálat nem ad a beteg sorsát meghatározó újabb információt.

Új gyógyszerek

Kutatások folynak egyéb antiviralis szerekkel is (amantadin, antisense oligonucleotidok, helicase és protease inhibitorok), egyelôre úgy tűnik, ezek sem lesznek a ribavirinnél hatásosabbak és fôleg nem olcsóbbak.

Védôoltás

A C-vírus sajátossága rendkívüli mutációs készsége, ennek következtében minduntalan kibújik a szervezet immunrendszere alól, nem alakul ki védettség, újrafertôzôdés lehetséges. Emiatt nem sikerült idáig hatásos védôoltást sem kifejleszteni.

Irodalomjegyzék:

1. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, Paris, 27-27 February, 1999. Consensus Statement. Journal of Hepatology, 1999, 31: (Suppl.1) 3-8.

2. Marcellin P.: Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease. Journal of Hepatology, 1999, 31: (Suppl.1.),9-16.

3. Pawlotsky J.M.: Diagnostic tests for Hepatitis C. Journal of Hepatology, 1999, 31: (Suppl.1.) 71-79

4. Zanetti A.R., Tanzi E., Newell M.L.: Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Journal of Hepatology, 1999, 31: (Suppl.1.) 101-106.

5.Weiland O.: Treatment of naive patients with chronic hepatitis C. Journal of Hepatology, 1999, 31: (Suppl.1) 168-173.

6. Barnes E., Webster G., J. and G. Dusheiko: Long-term efficacy of treatment of chronic hepatitis C with alpha interferon or alpha interferon anf ribavirin. Journal of Hepatology 1999, 31: (Suppl.1.) 244-249.

Dr. Telegdy László
Fôvárosi Szent László Kórház
III. Belgyógyászati Osztály
1097 Budapest, Gyáli út 5-7.



Vissza a cikk elejére Vissza a tartalomjegyzékhez

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: Š Hippocrates 2000.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2000.